Qué es una mutación genética: tipos y ejemplos

Aunque poco se hable al respecto, es gracias a las mutaciones que los seres vivos existen tal y como los conocemos. Las mutaciones genéticas son el motor de la evolución biológica: cambios en el material genético que, a lo largo de millones de años, han permitido la diversificación de las especies y la adaptación a los distintos entornos del planeta.

Ya sea a través de cambios anatómicos evidentes o a través de alteraciones a nivel molecular, las mutaciones son parte del ciclo natural de la vida de todas las especies. Sin embargo, no todas las mutaciones son beneficiosas: algunas son neutras, otras son perjudiciales y algunas son la causa de enfermedades genéticas. Comprender qué son las mutaciones y cómo se producen es fundamental tanto para la medicina como para la biología.

¿Qué es una mutación genética?

En el ámbito de la genética y la biología, el término mutación genética se refiere a un cambio permanente en la secuencia de nucleótidos del ADN de un organismo. Estos cambios pueden afectar a un solo par de bases (mutación puntual), a un segmento de un cromosoma o incluso al número total de cromosomas.

Las mutaciones pueden producirse de forma espontánea durante la replicación del ADN o ser inducidas por agentes externos (mutágenos). Por pequeña que sea, una mutación puede introducir cambios en la estructura o función de una proteína, lo que puede tener consecuencias a nivel físico, fisiológico o bioquímico para el organismo.

No todas las mutaciones tienen consecuencias negativas. De hecho, la mayoría son neutras (no afectan a la función del organismo) o incluso beneficiosas. La selección natural actúa sobre esta variabilidad genética, favoreciendo las mutaciones que mejoran la adaptación al entorno y eliminando las que resultan perjudiciales. Sin embargo, algunas mutaciones son la causa directa de enfermedades genéticas o predisponen a determinadas patologías.

Las mutaciones son, en definitiva, la fuente primaria de variabilidad genética, imprescindible para que las poblaciones de seres vivos puedan adaptarse a los cambios ambientales y evolucionar a lo largo del tiempo.

¿Cuál es la función de la mutación genética?

Desde el punto de vista biológico, las mutaciones genéticas cumplen funciones fundamentales en el ciclo de la vida:

• Motor de la evolución: sin mutaciones no habría variabilidad genética y, por tanto, las especies no podrían adaptarse ni evolucionar.
• Adaptación al entorno: las mutaciones beneficiosas permiten a los organismos sobrevivir y reproducirse en condiciones cambiantes.
• Diversidad biológica: la acumulación de mutaciones a lo largo de generaciones es la base de la biodiversidad que observamos en la naturaleza.

¿Cómo se producen las mutaciones?

Las mutaciones se producen por dos mecanismos principales:

• De forma espontánea y natural: mediante errores en la replicación del ADN durante las fases de la división celular. Se estima que, en cada división celular, se producen entre 1 y 10 errores por cada 1000 millones de pares de bases replicadas. Aunque los mecanismos de reparación del ADN corrigen la mayoría de estos errores, algunos escapan a la corrección.
• Por estímulos externos (mutágenos): agentes físicos, químicos o biológicos que dañan el ADN o interfieren con su replicación. Ejemplos incluyen la radiación ionizante (rayos X, rayos gamma), la radiación ultravioleta, sustancias químicas (benzopireno del tabaco, aflatoxinas, ciertos fármacos) y algunos virus oncogénicos.

¿Cuándo se manifiestan las mutaciones?

La mayoría de las mutaciones son de carácter recesivo, por lo que no se manifiestan abiertamente en los individuos a pesar de estar presentes en su ADN. Estas pueden transmitirse de generación en generación y expresarse cuando un individuo hereda dos copias del gen mutado (una de cada progenitor) o en determinadas condiciones ambientales.

Las mutaciones pueden afectar a dos tipos de células:

• Células somáticas: la mutación solo afecta al individuo que la porta y no se transmite a la descendencia. Puede contribuir al desarrollo de enfermedades como el cáncer.
• Células germinales (gametos): la mutación se puede transmitir a la descendencia, convirtiéndose en una mutación hereditaria.

Niveles en los que se producen las mutaciones

Las mutaciones pueden darse a tres niveles distintos:

• A nivel génico (molecular): afectan a la secuencia de nucleótidos de un gen individual. Son las mutaciones más pequeñas y frecuentes. Pueden consistir en la sustitución, inserción o deleción de uno o pocos nucleótidos.
• A nivel cromosómico: se altera la estructura de un cromosoma, produciéndose pérdidas, duplicaciones, inversiones o translocaciones de segmentos cromosómicos. Afectan a regiones que pueden contener múltiples genes.
• A nivel genómico: se altera el número total de cromosomas del individuo, produciéndose excesos o déficits de cromosomas completos. Estas alteraciones suelen tener consecuencias clínicas importantes.

¿Cuáles son los tipos de mutaciones genéticas?

Según el mecanismo de producción

• Mutaciones espontáneas: se producen de forma natural durante la replicación del ADN o por procesos metabólicos celulares normales (desaminación, despurinización). Son la base del proceso evolutivo.
• Mutaciones inducidas: son causadas por la exposición a agentes mutágenos externos: radiación, sustancias químicas, ciertos virus.

Según el nivel de afectación

Mutaciones génicas (puntuales)

Afectan a un solo gen y se clasifican en:

• Por sustitución de bases: una base nucleotídica es reemplazada por otra. Pueden ser:
  • Transiciones: una purina se sustituye por otra purina, o una pirimidina por otra pirimidina.
  • Transversiones: una purina se sustituye por una pirimidina, o viceversa.
  • Según su efecto sobre la proteína codificada, las sustituciones pueden ser: silenciosas (no cambian el aminoácido), de sentido erróneo o missense (cambian un aminoácido por otro) o sin sentido o nonsense (generan un codón de parada prematuro).
• Por inserción o deleción de nucleótidos (mutaciones de cambio de marco de lectura o «frameshift»): se añade o se pierde uno o más nucleótidos, lo que desplaza todo el marco de lectura del gen y, generalmente, produce una proteína completamente diferente y no funcional.

Mutaciones cromosómicas (estructurales)

Afectan a la estructura de los cromosomas:

• Deleción: pérdida de una parte de un cromosoma. Ejemplo: síndrome de Cri-du-chat (deleción del brazo corto del cromosoma 5).
• Duplicación: repetición de un segmento cromosómico.
• Inversión: un segmento del cromosoma se invierte de orientación (gira 180°).
• Translocación: un segmento de un cromosoma se transfiere a otro cromosoma no homólogo. Ejemplo: la translocación entre los cromosomas 9 y 22 (cromosoma Filadelfia), implicada en la leucemia mieloide crónica.

Mutaciones genómicas (numéricas)

Afectan al número de cromosomas:

• Euploidía: alteración que afecta a juegos cromosómicos completos (triploidía, tetraploidía). Son generalmente letales en humanos.
• Aneuploidía: afecta a uno o varios cromosomas individuales, sin afectar al genoma completo. Tipos:
  • Monosomía: falta un cromosoma de un par. Ejemplo: síndrome de Turner (45,X).
  • Trisomía: hay un cromosoma extra en un par. Tiene lugar por un error en la meiosis celular (no disyunción), que impide que los cromosomas se separen correctamente. Ejemplo: síndrome de Down (trisomía del cromosoma 21).

Según las consecuencias para el organismo

• Mutaciones neutras o silenciosas: no tienen efecto observable sobre el organismo. Son las más frecuentes.
• Mutaciones beneficiosas: confieren una ventaja adaptativa al individuo. Ejemplo: la mutación que confiere resistencia a la malaria en portadores heterocigotos de anemia falciforme.
• Mutaciones perjudiciales: causan enfermedades o reducen la aptitud del organismo.
• Mutaciones morfológicas: producen cambios visibles en la forma o apariencia anatómica del individuo.
• Mutaciones letales: son incompatibles con la vida, ya sea a nivel embrionario o postnatal.
• Mutaciones condicionales: solo se manifiestan bajo determinadas condiciones ambientales (temperatura, dieta, etc.).
• Mutaciones bioquímicas: alteran la producción de enzimas, proteínas u otros compuestos esenciales para funciones metabólicas específicas. Ejemplo: fenilcetonuria (déficit de la enzima fenilalanina hidroxilasa).
• Mutaciones de pérdida de función: inactivan un gen, haciendo que el organismo pierda una función específica.
• Mutaciones de ganancia de función: confieren al gen una actividad nueva o aumentada. En algunos casos, pueden contribuir al desarrollo de enfermedades (por ejemplo, ciertos oncogenes en el cáncer).

Ejemplos de mutaciones genéticas en humanos

Algunos ejemplos relevantes de mutaciones genéticas:

• Anemia falciforme (drepanocitosis): mutación puntual en el gen de la beta-globina (sustitución de ácido glutámico por valina en la posición 6). Produce glóbulos rojos con forma de hoz que obstruyen los capilares. Los portadores heterocigotos tienen cierta resistencia a la malaria, lo que explica la alta prevalencia de esta mutación en regiones endémicas.
• Fibrosis quística: mutación en el gen CFTR (la más frecuente es la deleción de tres nucleótidos que codifican la fenilalanina en la posición 508, ΔF508). Afecta al transporte de cloro en las células, produciendo secreciones espesas en pulmones, páncreas y otros órganos.
• Síndrome de Down: trisomía del cromosoma 21. Al existir un cromosoma extra, se producen cambios a nivel anatómico y cognitivo característicos de esta condición.
• Polidactilia: alteración genética que tiene lugar durante el desarrollo embrionario y que se caracteriza por la aparición de uno o varios dedos extra en las manos o pies.
• Hemofilia: mutación en los genes que codifican los factores de coagulación VIII (hemofilia A) o IX (hemofilia B), localizados en el cromosoma X. Produce una deficiencia en la coagulación sanguínea.
• Acondroplasia: mutación en el gen FGFR3 (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3). Es la causa más frecuente de enanismo de miembros cortos. Se trata de una mutación dominante, por lo que basta una sola copia del gen mutado para que se manifieste.
• Resistencia bacteriana a antibióticos: ciertas bacterias como S. aureus y E. coli han desarrollado resistencia a determinados antibióticos mediante mutaciones genéticas y transferencia horizontal de genes. Este fenómeno constituye uno de los mayores retos de la salud pública actual.

Mutaciones y cáncer

Las mutaciones somáticas desempeñan un papel central en el desarrollo del cáncer. La acumulación de mutaciones en genes que controlan la proliferación celular (oncogenes y genes supresores de tumores) puede llevar a la transformación maligna de una célula normal. Existen dos tipos principales de genes implicados:

• Proto-oncogenes: genes normales que, al mutar (convirtiéndose en oncogenes), promueven la proliferación celular descontrolada.
• Genes supresores de tumores: genes que frenan la división celular. Cuando mutan y pierden su función, la célula pierde un mecanismo de control clave. Ejemplo: TP53 (gen del «guardián del genoma»), mutado en más del 50 % de los cánceres humanos.

La mayoría de los cánceres requieren la acumulación de múltiples mutaciones (hipótesis multiimpacto) en una misma célula para que se desarrolle un tumor maligno.

Detección de mutaciones genéticas

En la actualidad, la medicina dispone de herramientas avanzadas para detectar mutaciones genéticas:

• Secuenciación del ADN: permite leer la secuencia de nucleótidos de un gen completo o del genoma entero.
• PCR (reacción en cadena de la polimerasa): amplifica fragmentos específicos de ADN para su análisis.
• Cariotipo: análisis visual de los cromosomas de una célula, útil para detectar aneuploidías y alteraciones cromosómicas estructurales.
• FISH (hibridación in situ fluorescente): técnica que utiliza sondas fluorescentes para detectar secuencias específicas en los cromosomas.
• Secuenciación de nueva generación (NGS): permite analizar múltiples genes o el exoma/genoma completo de forma rápida y a un coste cada vez más accesible.

El asesoramiento genético es un servicio especializado que ayuda a las personas y familias a comprender el significado de las mutaciones detectadas, sus implicaciones para la salud y las opciones disponibles (seguimiento, prevención, tratamiento, planificación familiar).

Prevención de mutaciones inducidas

Aunque las mutaciones espontáneas no se pueden evitar, sí es posible reducir la exposición a agentes mutágenos:

• Evitar el tabaco: el humo del tabaco contiene más de 70 sustancias carcinógenas (mutágenas) conocidas.
• Protegerse de la radiación ultravioleta: usar protección solar y evitar la exposición excesiva al sol para reducir el riesgo de mutaciones en las células de la piel.
• Limitar la exposición a radiaciones ionizantes: seguir las recomendaciones de protección radiológica en el ámbito médico y laboral.
• Evitar el contacto con sustancias químicas tóxicas: pesticidas, solventes industriales, amianto y otros agentes ocupacionales.
• Seguir una dieta saludable: rica en frutas y verduras (que contienen antioxidantes) y baja en alimentos procesados y carnes ahumadas o muy cocinadas (que pueden contener compuestos mutagénicos como las aminas heterocíclicas y los hidrocarburos aromáticos policíclicos).

Referencias

• Griffiths, A. J. F., et al. (2015). Introduction to Genetic Analysis (11th edition). W. H. Freeman.
• Lodish, H., et al. (2016). Molecular Cell Biology (8th edition). W. H. Freeman.
• MedlinePlus. Mutaciones genéticas. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. https://medlineplus.gov/spanish/geneticmutations.html
• National Human Genome Research Institute (NHGRI). Mutation. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Mutation
• Organización Mundial de la Salud (OMS). Cáncer: datos y cifras. https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/cancer