Angioedema

El angioedema es un síndrome cutáneo-vascular caracterizado por la aparición, en piel y mucosas, de lesiones edematosas que afectan a las capas profundas de la dermis y al tejido celular subcutáneo. Estas lesiones son similares a las de la urticaria, pero se diferencian en la profundidad de la afectación: mientras que en la urticaria el edema se localiza en la dermis superficial, en el angioedema la lesión anatomopatológica es más profunda. Ambos procesos pueden presentarse de forma aislada o asociados entre sí; de hecho, hasta un 40-50 % de los pacientes con urticaria crónica presentan también episodios de angioedema.

Atendiendo a la evolución, se pueden clasificar en formas agudas o crónicas según la duración de las lesiones sea menor o mayor de 6 semanas, respectivamente.

Causas del angioedema

El angioedema aparece como reacción a diferentes estímulos. Según el mecanismo fisiopatológico implicado, podemos clasificarlo en los siguientes tipos:

Angioedema inmunológico (mediado por mastocitos)

Se produce como respuesta a diferentes agentes que provocan una reacción inmunológica por parte del huésped, fundamentalmente a través de la activación de mastocitos y la liberación de histamina. Los desencadenantes más frecuentes incluyen:

• Alimentos: leche, huevos, frutos secos, marisco, frutas rosáceas.
• Fármacos: antibióticos betalactámicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), medios de contraste yodados.
• Infestaciones parasitarias: anisakis, helmintos.
• Transfusiones sanguíneas o administración de hemoderivados e inmunoglobulinas.
• Picaduras de insectos: himenópteros (abejas, avispas).

Angioedema inducido por fármacos (mediado por bradicinina)

Merece mención especial el angioedema inducido por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), como enalapril, ramipril o captopril. Este tipo de angioedema se produce por acumulación de bradicinina, ya que los IECA inhiben su degradación. Se estima que afecta al 0,1-0,7 % de los pacientes tratados con estos fármacos, y puede aparecer en cualquier momento del tratamiento, incluso tras años de uso sin incidencias. Se localiza preferentemente en la cara, los labios y la lengua, y no responde a antihistamínicos ni a adrenalina, lo que dificulta su manejo. El tratamiento consiste en la suspensión inmediata del fármaco, y en casos graves puede ser necesario el uso de icatibant.

Angioedema físico

Asociado o no a urticaria, aparece como reacción a un estímulo físico como el frío, la luz solar, el ejercicio físico (urticaria colinérgica), la vibración o la presión sostenida en una determinada zona del cuerpo (angioedema por presión retardada).

Angioedema hereditario

Se trata de una enfermedad genética de herencia autosómica dominante causada por una alteración en el gen SERPING1, que codifica el inhibidor de la C1-esterasa (C1-INH). Esta proteína regula la activación del sistema del complemento y de la vía de las cininas. Su déficit o disfunción provoca una activación descontrolada de la vía de las cininas con producción excesiva de bradicinina, responsable del edema. Se distinguen tres tipos:

• Tipo I (85 % de los casos): déficit cuantitativo de C1-INH (niveles reducidos).
• Tipo II (15 % de los casos): C1-INH funcionalmente defectuoso con niveles normales o elevados.
• Con C1-INH normal: forma más rara, asociada a mutaciones en el gen del factor XII de la coagulación u otros genes.

Angioedema idiopático

Se trata de un angioedema de origen desconocido que se diagnostica tras descartar otras causas. Puede ser histaminérgico (responde a antihistamínicos) o no histaminérgico.

Fisiopatología

La lesión fundamental en este síndrome es el habón. En su aparición intervienen una serie de sustancias denominadas mediadores, cuyo principal representante es la histamina, liberados por los mastocitos (células clave de este proceso) en respuesta a diferentes estímulos por mecanismos inmunológicos o no inmunológicos. Dichos mediadores son los responsables de las alteraciones a nivel de permeabilidad vascular y vasodilatación que dan como resultado el edema a nivel de dermis y tejido celular subcutáneo, respectivamente.

Sin embargo, en las formas mediadas por bradicinina (angioedema hereditario, angioedema por IECA), el mecanismo es diferente: la bradicinina actúa directamente sobre los receptores B2 del endotelio vascular, produciendo vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar sin participación de los mastocitos. Esta distinción fisiopatológica es fundamental, ya que determina la respuesta al tratamiento.

Síntomas del angioedema

Las lesiones características en el caso de la urticaria son los habones, y en el caso del angioedema, en el que el edema se sitúa en el tejido celular subcutáneo, las lesiones son más grandes, por lo que se aprecian zonas de distensión de la piel, de color normal o rosado. El síntoma acompañante más frecuente es el prurito, que a veces se sustituye, en el angioedema, por sensación de tensión y quemazón en la zona. La localización más frecuente es en párpados, labios, lengua, laringe y genitales.

Signos de alarma: afectación laríngea. Cuando el angioedema afecta a la laringe, puede producirse una obstrucción de la vía aérea superior con dificultad respiratoria grave, estridor, disfonía y asfixia. Se trata de una urgencia vital que requiere atención médica inmediata. Ante cualquier signo de compromiso de la vía aérea (cambios en la voz, dificultad para tragar o respirar), se debe llamar al servicio de emergencias (112) sin demora.

En ocasiones el angioedema puede asociar también síntomas generales como febrícula, síntomas gastrointestinales, cefaleas y artralgias.

En el caso del angioedema hereditario, es típica la aparición de edema recurrente en cara y extremidades, así como episodios de edema laríngeo con compromiso respiratorio y dolor abdominal intenso por edema a nivel intestinal (que puede simular un abdomen agudo quirúrgico). Los episodios suelen durar entre 2 y 5 días y remiten espontáneamente, aunque la afectación laríngea puede ser mortal si no se trata.

Diagnóstico del angioedema

En general se reconoce por la aparición de lesiones típicas mediante inspección visual. En ocasiones, como en los casos crónicos, puede ser necesaria la realización de biopsia cutánea, que mostrará edema en dermis y tejido celular subcutáneo, así como dilatación vascular e infiltración por células como los mastocitos.

La historia clínica detallada es fundamental y puede orientar hacia la causa desencadenante, aunque no es posible identificarla en todos los casos. Se debe interrogar específicamente sobre:

• Relación temporal con alimentos, fármacos (especialmente IECA y AINE) o estímulos físicos.
• Antecedentes familiares de angioedema.
• Duración y frecuencia de los episodios.
• Respuesta previa a antihistamínicos o corticoides.

En función de la sospecha clínica, se realizarán análisis de sangre que pueden incluir hemograma, bioquímica, marcadores de inflamación, determinación de IgE específica, serologías (hepatitis B y C), estudio de autoinmunidad y búsqueda de parásitos.

En el caso del angioedema hereditario, el diagnóstico viene dado por la presencia de historia familiar (aunque hasta un 25 % son mutaciones de novo), junto con la determinación analítica de los niveles de C4 (que están disminuidos durante y entre los episodios), niveles cuantitativos de C1-INH y actividad funcional de C1-INH. Las guías de la WAO/EAACI recomiendan realizar cribado a los familiares de primer grado de los pacientes diagnosticados.

Tratamiento del angioedema

El abordaje terapéutico depende del tipo de angioedema y de su gravedad.

Tratamiento del angioedema histaminérgico (alérgico)

• Antihistamínicos H1 de segunda generación (cetirizina, bilastina, rupatadina): constituyen el tratamiento de primera línea. Pueden utilizarse a dosis estándar o, si no hay respuesta, aumentar hasta cuatro veces la dosis habitual según las guías vigentes.
• Corticoides sistémicos (prednisona, metilprednisolona): se añaden en episodios moderados-graves o cuando no hay respuesta a antihistamínicos. Se emplean en ciclos cortos (5-7 días) para minimizar los efectos adversos.
• Adrenalina intramuscular: indicada en angioedema grave con compromiso de la vía aérea o en el contexto de anafilaxia. Los pacientes con antecedentes de reacciones graves deben llevar consigo un autoinyector de adrenalina.
• Omalizumab: anticuerpo monoclonal anti-IgE indicado en urticaria crónica espontánea con angioedema refractario a antihistamínicos.

Es fundamental evitar los factores desencadenantes cuando estos sean conocidos (alimentos, fármacos, estímulos físicos).

Tratamiento del angioedema por IECA

El tratamiento consiste en la suspensión inmediata del fármaco causante. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II) pueden utilizarse como alternativa, aunque existe un pequeño riesgo de reactividad cruzada. En las crisis agudas graves, el icatibant (Firazyr), un antagonista del receptor B2 de bradicinina, ha demostrado eficacia.

Tratamiento del angioedema hereditario

El manejo del angioedema hereditario se ha transformado en los últimos años con la aparición de nuevos tratamientos específicos. Las guías internacionales WAO/EAACI (revisión de 2021) recomiendan un abordaje en tres niveles:

Tratamiento de las crisis agudas (a demanda)

Todos los episodios de angioedema hereditario deben tratarse lo antes posible. Los fármacos disponibles incluyen:

• Concentrado de C1-INH derivado de plasma (Berinert): administración intravenosa, repone la proteína deficiente.
• C1-INH recombinante (Ruconest): alternativa al derivado plasmático.
• Icatibant (Firazyr): antagonista del receptor B2 de bradicinina, administración subcutánea, con posibilidad de autoadministración por el paciente.
• Ecalantida: inhibidor de la calicreína plasmática (no disponible en todos los países europeos).

Profilaxis a largo plazo

Las guías WAO/EAACI recomiendan considerar profilaxis a largo plazo en pacientes con crisis frecuentes o graves. Los tratamientos de primera línea actuales incluyen:

• Lanadelumab (Takhzyro): anticuerpo monoclonal anti-calicreína plasmática, administración subcutánea cada 2-4 semanas. Ha demostrado reducir significativamente la frecuencia de las crisis.
• Berotralstat (Orladeyo): inhibidor oral de la calicreína plasmática, de toma diaria. Es el primer tratamiento oral aprobado para la profilaxis del angioedema hereditario.
• C1-INH subcutáneo (Haegarda): administración subcutánea dos veces por semana.

El danazol (andrógeno atenuado) fue durante décadas el pilar de la profilaxis del angioedema hereditario, pero su uso se ha reducido considerablemente debido a sus efectos adversos (hepatotoxicidad, virilización, dislipidemia) y a la disponibilidad de los nuevos tratamientos mencionados. Actualmente se reserva para casos en los que no se dispone de las alternativas modernas.

Profilaxis a corto plazo

Antes de procedimientos que puedan desencadenar una crisis (intervenciones quirúrgicas, procedimientos dentales), se recomienda la administración profiláctica de concentrado de C1-INH.

Cuándo acudir a urgencias

Se debe buscar atención médica urgente (llamar al 112) en las siguientes situaciones:

• Hinchazón rápida de labios, lengua o garganta.
• Dificultad para respirar, tragar o hablar.
• Cambios en la voz o estridor (ruido al respirar).
• Síntomas de anafilaxia: mareo intenso, pérdida de conocimiento, hipotensión.

Referencias

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