Inmunodeficiencias

Las inmunodeficiencias son un conjunto de enfermedades caracterizadas por un defecto en la actividad del sistema inmune, siendo la función del sistema inmune la defensa del individuo frente a agentes extraños, generalmente de naturaleza infecciosa. Por tanto, la consecuencia principal de las inmunodeficiencias es un aumento de la frecuencia y gravedad de las infecciones.

Las inmunodeficiencias se clasifican en dos grandes grupos:

1. Inmunodeficiencias primarias (IDP): tienen una base genética y afectan por lo general a un único componente del sistema inmune. Se manifiestan generalmente en la infancia, aunque algunas pueden pasar inadvertidas hasta la edad adulta.
2. Inmunodeficiencias secundarias (IDS) o adquiridas: producidas por causas externas al organismo, como pueden ser agentes infecciosos, físicos, químicos, medicamentos o defectos nutricionales. Pueden aparecer en cualquier persona y afectan a más de un componente del sistema inmune.

El sistema inmunitario: breve introducción

Para comprender las inmunodeficiencias es necesario conocer, aunque sea de forma básica, cómo funciona el sistema inmunitario. Este sistema está formado por una compleja red de células, tejidos y órganos que trabajan de forma coordinada para defender al organismo frente a agentes patógenos (bacterias, virus, hongos y parásitos).

Los componentes principales del sistema inmunitario son:

• Inmunidad innata o inespecífica: constituye la primera línea de defensa. Incluye las barreras físicas (piel, mucosas), las células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), las células NK (natural killer) y el sistema del complemento. Actúa de forma rápida pero no genera memoria inmunológica.
• Inmunidad adaptativa o específica: se activa cuando la inmunidad innata no es suficiente. Está mediada por los linfocitos T (inmunidad celular) y los linfocitos B (inmunidad humoral, mediante la producción de anticuerpos o inmunoglobulinas). Es más lenta pero genera memoria, lo que permite una respuesta más rápida y eficaz ante exposiciones posteriores al mismo patógeno.

Cuando cualquiera de estos componentes falla o funciona de forma deficiente, se produce una inmunodeficiencia.

Inmunodeficiencias primarias

Fue a mediados del siglo XX cuando se diagnosticó la primera inmunodeficiencia primaria (IDP) y con posterioridad se han ido describiendo muchas más (se conocen más de 400 entidades distintas), lo que también ha llevado a un avance en nuevas técnicas de diagnóstico y tratamiento. El mejor conocimiento del funcionamiento del sistema inmune también ha facilitado en gran medida la clasificación de estas enfermedades que hasta entonces era meramente descriptiva.

A su vez las inmunodeficiencias primarias (IDP) pueden clasificarse en:

Inmunodeficiencias humorales

El defecto consiste en una disminución de alguna de las fracciones de las inmunoglobulinas (o anticuerpos). Se caracterizan por una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas, especialmente de las vías respiratorias y el tracto gastrointestinal.

Ejemplos representativos:

• Agammaglobulinemia ligada al X (enfermedad de Bruton): ausencia casi total de linfocitos B y de todas las clases de inmunoglobulinas. Se manifiesta a partir de los 6 meses de vida, cuando desaparecen los anticuerpos maternos.
• Inmunodeficiencia común variable (IDCV): es la IDP sintomática más frecuente en adultos. Se caracteriza por niveles bajos de IgG y, a menudo, también de IgA e IgM.
• Déficit selectivo de IgA: es la IDP más frecuente en la población general (1 de cada 500-700 personas). La mayoría de los afectados son asintomáticos, aunque algunos presentan infecciones respiratorias y gastrointestinales recurrentes.

Inmunodeficiencias celulares

En este caso está afectada la inmunidad celular (linfocitos T). Aumentan las infecciones causadas tanto por bacterias como por virus, hongos y otros microorganismos. Un ejemplo es el síndrome de DiGeorge, causado por una aplasia o hipoplasia del timo.

Inmunodeficiencias mixtas

En este caso existe un déficit tanto humoral como celular. Son las formas más graves. Es frecuente que los afectados mueran a edades tempranas si no reciben tratamiento.

• Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG o SCID): se caracteriza por la ausencia o disfunción grave de linfocitos T y, frecuentemente, también de linfocitos B y NK. Sin tratamiento, los niños afectados fallecen generalmente antes del primer año de vida por infecciones oportunistas graves.

Inmunodeficiencias no específicas

Afectan a los neutrófilos, tanto a su cantidad como a su funcionamiento. Existen otros casos en los que hay un déficit del complemento.

• Enfermedad granulomatosa crónica: los neutrófilos no son capaces de destruir correctamente los microorganismos fagocitados.
• Neutropenias congénitas: disminución del número de neutrófilos circulantes.
• Déficits del complemento: pueden afectar a diferentes componentes de la cascada del complemento y predisponer a infecciones bacterianas, especialmente por Neisseria.

Señales de alarma de una inmunodeficiencia primaria

La Jeffrey Modell Foundation y otras organizaciones han establecido una serie de signos de alerta que pueden orientar hacia una IDP:

• Cuatro o más otitis en un año.
• Dos o más sinusitis graves en un año.
• Dos o más meses con antibióticos sin mejoría clara.
• Dos o más neumonías en un año.
• Fallo de medro (retraso en el crecimiento) en un lactante.
• Abscesos cutáneos profundos recurrentes o en órganos internos.
• Candidiasis oral o cutánea persistente después del primer año de vida.
• Necesidad de antibióticos intravenosos para resolver infecciones.
• Dos o más infecciones profundas (meningitis, osteomielitis, sepsis).
• Antecedentes familiares de inmunodeficiencia primaria.

Inmunodeficiencias secundarias

Las inmunodeficiencias secundarias son mucho más frecuentes que las primarias. Sus causas son muy variadas e incluyen:

Infecciones

El ejemplo más conocido es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) producido por la infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El VIH destruye selectivamente los linfocitos T CD4+, que son fundamentales para coordinar la respuesta inmunitaria. Cuando su número desciende por debajo de un umbral crítico (< 200 células/μl), el paciente se vuelve vulnerable a infecciones oportunistas y a ciertos tumores.

Otras infecciones pueden provocar también inmunodeficiencia, generalmente de menor gravedad y limitadas en el tiempo (malaria, sarampión, virus de Epstein-Barr).

Medicamentos

La inmunodeficiencia puede ser consecuencia de su propio efecto terapéutico, como es el caso de los medicamentos inmunosupresores que se prescriben para disminuir la respuesta inmune en casos de trasplantes o de enfermedades autoinmunes. En otros casos puede ser un efecto adverso inesperado de un medicamento prescrito con otras indicaciones. En los países desarrollados la toma de medicamentos es la causa más frecuente de inmunodeficiencia.

Los medicamentos que pueden causar inmunosupresión incluyen:

• Corticoides a dosis altas y prolongadas.
• Quimioterapia antineoplásica.
• Fármacos inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, micofenolato, azatioprina.
• Terapias biológicas: anticuerpos monoclonales (rituximab, adalimumab, etc.).

Agentes físicos

Dentro de ellos los más destructivos son las radiaciones, tanto las administradas con fines terapéuticos (en el tratamiento de tumores) como aquellas sufridas de forma accidental (accidentes nucleares).

Malnutrición

Los déficits nutricionales severos también pueden producir inmunodeficiencia, puesto que es necesario un aporte adecuado de proteínas para el buen funcionamiento del sistema inmune. Este déficit proteico es la causa más frecuente de inmunodeficiencias en los países en desarrollo.

Otras causas

• Edad avanzada: el envejecimiento del sistema inmunitario (inmunosenescencia) aumenta la susceptibilidad a las infecciones.
• Enfermedades crónicas: diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, cirrosis hepática, lupus eritematoso sistémico.
• Esplenectomía: la extirpación del bazo aumenta el riesgo de infecciones graves por bacterias encapsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis).
• Estrés crónico: puede alterar la función inmunitaria a través de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

Diagnóstico de las inmunodeficiencias

El diagnóstico de una inmunodeficiencia requiere una evaluación clínica cuidadosa y pruebas de laboratorio específicas:

• Hemograma completo con fórmula leucocitaria: permite detectar neutropenias, linfopenia o alteraciones en otras poblaciones celulares.
• Cuantificación de inmunoglobulinas séricas (IgG, IgA, IgM, IgE): valores bajos orientan hacia una inmunodeficiencia humoral.
• Subpoblaciones linfocitarias (linfocitos T CD4+, CD8+, linfocitos B, células NK): mediante citometría de flujo.
• Estudios funcionales: respuesta proliferativa de linfocitos, capacidad fagocítica de neutrófilos, actividad del complemento (CH50).
• Pruebas genéticas: cada vez más accesibles, permiten confirmar el diagnóstico de muchas IDP y son fundamentales para el consejo genético.
• Pruebas de imagen: radiografía de tórax (para valorar el timo en niños), TAC, etc.

Tratamiento

En el tratamiento de las inmunodeficiencias es muy importante la administración de medicamentos que eliminen el agente infeccioso. Esto se puede hacer de forma preventiva (antes de que se produzca la infección) o curativa (cuando ya se ha contraído la infección).

Otros tratamientos van dirigidos a suplir el déficit del sistema inmune:

• Terapia sustitutiva con inmunoglobulinas: administración periódica de inmunoglobulinas por vía intravenosa o subcutánea en los casos de déficits de anticuerpos. Es el tratamiento fundamental de las inmunodeficiencias humorales y se mantiene de por vida.
• Factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF): estimulan la formación de neutrófilos y se utilizan en neutropenias congénitas y adquiridas.
• Trasplante de progenitores hematopoyéticos (trasplante de médula ósea): es el único tratamiento curativo para muchas IDP graves, especialmente la IDCG. Idealmente debe realizarse con un donante HLA-compatible.
• Profilaxis antimicrobiana: antibióticos, antifúngicos y antivirales preventivos para reducir el riesgo de infecciones.
• Vacunación: los pacientes con inmunodeficiencias tienen indicaciones especiales de vacunación. Las vacunas de microorganismos vivos (triple vírica, varicela, BCG) están generalmente contraindicadas en inmunodeficiencias celulares y mixtas graves.
• Terapia génica: en un futuro próximo, la terapia génica se asentará como tratamiento definitivo para aquellos casos de inmunodeficiencias primarias en los que se conozcan los genes implicados en las alteraciones moleculares. Ya se han obtenido resultados prometedores en ensayos clínicos para la IDCG por déficit de adenosina desaminasa (ADA-SCID) y otras formas de IDP.

Tratamiento de las inmunodeficiencias secundarias

El abordaje de las inmunodeficiencias secundarias se centra en:

• Tratar la causa subyacente: tratamiento antirretroviral en el VIH/sida, corrección de los déficits nutricionales, retirada o ajuste de fármacos inmunosupresores cuando sea posible.
• Prevención de infecciones: medidas higiénicas, profilaxis antimicrobiana y vacunación según indicaciones específicas.
• Vigilancia estrecha: seguimiento clínico regular para detectar y tratar precozmente las infecciones.

Cuándo acudir al médico

Se debe consultar con un profesional sanitario cuando se presenten:

• Infecciones de repetición (otitis, sinusitis, neumonías) que no responden bien al tratamiento convencional.
• Infecciones por microorganismos poco habituales (infecciones oportunistas).
• Retraso del crecimiento en niños sin causa aparente.
• Antecedentes familiares de inmunodeficiencia o de muertes infantiles por infecciones.
• Complicaciones graves tras la administración de vacunas de microorganismos vivos.

El diagnóstico precoz de las inmunodeficiencias es fundamental, ya que permite instaurar el tratamiento adecuado antes de que se produzcan daños orgánicos irreversibles.

Referencias

1. Tangye, S.G. et al. (2022). Human inborn errors of immunity: 2022 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. Journal of Clinical Immunology, 42, 1473-1507. PubMed
2. Sociedad Española de Inmunología Clínica, Alergología y Asma Pediátrica (SEICAP). Inmunodeficiencias primarias. SEICAP
3. MedlinePlus. Trastornos del sistema inmunitario. MedlinePlus
4. Jeffrey Modell Foundation. 10 warning signs of primary immunodeficiency. JMF
5. Bonilla, F.A. et al. (2015). Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 136(5), 1186-1205. PubMed
6. Asociación Española de Déficits Inmunitarios Primarios (AEDIP). AEDIP