Amenorrea

La amenorrea se define como la ausencia temporal o permanente de la menstruación. No constituye una enfermedad en sí misma, sino un signo clínico que refleja una alteración subyacente de diversa naturaleza, ya sea fisiológica, anatómica o endocrinológica. Su correcta evaluación resulta esencial para identificar la causa y establecer un abordaje terapéutico adecuado.

Existen tres tipos fundamentales de amenorreas:

1. Amenorreas fisiológicas: son las que se producen de forma natural y aparecen en los siguientes estados: antes de la pubertad (la aparición de la primera regla, o menarquia, tiene lugar habitualmente entre los 10 y los 14 años), en el embarazo (es la causa más frecuente de amenorrea), en la lactancia y en la menopausia (entre los 45 y 55 años).
2. Amenorreas primarias: es la ausencia de menarquia a los 16 años en presencia de caracteres sexuales secundarios, o a los 14 años cuando estos no se han desarrollado. Su incidencia es aproximadamente del 0,1 %, y en torno al 60 % de los casos se deben a anomalías genéticas del desarrollo genital, mientras que el 40 % restante obedece a trastornos endocrinológicos.
3. Amenorreas secundarias: es la desaparición de la menstruación durante al menos 3 meses (o 6 meses en caso de ciclos previamente irregulares) en una mujer que previamente había tenido la regla, excluyendo las amenorreas fisiológicas.

Causas de la amenorrea

Las causas por las que pueden producirse amenorreas son muy numerosas. Pueden ser provocadas por la alteración de cualquiera de los eslabones que regulan la función menstrual, es decir: útero, ovarios, hipófisis e hipotálamo. Pero, además, existen otras causas que, aunque no se localizan en los órganos citados, secundariamente pueden perturbar su normal funcionamiento.

Las principales causas de amenorrea son:

Anomalías genéticas del aparato genital

• Imperforación del himen: es una malformación poco frecuente en la que la mujer experimenta dolores mensuales coincidiendo con la descamación menstrual (que queda retenida dentro de la vagina y del útero). El tratamiento es quirúrgico mediante incisión del himen.
• Ausencia congénita de vagina.
• Síndrome de Rokitansky-Küster-Hauser: consiste en una agenesia total o parcial de la vagina asociada a un útero rudimentario no canalizado y frecuentes malformaciones renales o urinarias. El cariotipo es 46,XX y la función ovárica es normal.
• Síndrome de Morris (insensibilidad completa a los andrógenos): es una forma de intersexualidad que se caracteriza por apariencia externa femenina con ausencia de vello axilar y pubiano, vagina ciega (porque habitualmente falta el útero) y testículos bien conformados (aunque suelen ser intraabdominales). El cariotipo es 46,XY.
• Síndrome adrenogenital (hiperplasia suprarrenal congénita): es otra forma de intersexualidad que se caracteriza por apariencia externa masculina con hipertrofia de clítoris, vagina normal y útero y ovarios existentes. Se debe a un déficit enzimático en la síntesis de cortisol, con acumulación de precursores androgénicos.
• Disgenesia gonadal: es una malformación de los ovarios. Los genitales externos son femeninos pero de aspecto infantil. Se presenta bajo tres formas: disgenesia gonadal con enanismo y malformaciones extragenitales (síndrome de Turner, cariotipo 45,X); disgenesia gonadal pura, sin malformaciones ni enanismo (síndrome de Swyer, cariotipo 46,XY); y disgenesia gonadal con enanismo (síndrome de Rösle).

Amenorreas de origen uterino

Se deben fundamentalmente a lesiones del endometrio debidas a múltiples causas y que originan amenorreas secundarias. Entre estas causas encontramos los legrados uterinos, lesiones por radiación, cauterizaciones e infecciones (sobre todo la tuberculosis genital). En ocasiones estos procesos destructivos producen sinequias uterinas (adherencias intrauterinas), lo que se conoce como síndrome de Asherman. El diagnóstico se confirma mediante histeroscopia, que también permite el tratamiento mediante lisis de las adherencias.

Amenorreas de origen ovárico

• Insuficiencia ovárica prematura (IOP): se define como el cese de la función ovárica antes de los 40 años, con niveles de FSH elevados (superiores a 25 UI/L en dos determinaciones separadas al menos 4 semanas). Puede estar producida por causas autoinmunes, genéticas (como el síndrome de X frágil), iatrogénicas (quimioterapia, radioterapia) o idiopáticas. Anteriormente denominada menopausia precoz, el término actual preferido es insuficiencia ovárica prematura.
• Algunos tumores de ovario, especialmente los productores de andrógenos (como los tumores de células de Sertoli-Leydig) o de estrógenos (como los tumores de células de la granulosa).
• Síndrome de ovario poliquístico (SOP): según los criterios de Rotterdam (2003), actualmente vigentes y ratificados en la guía internacional de 2018, el diagnóstico se establece cuando se cumplen al menos dos de los tres criterios siguientes: oligo-anovulación, hiperandrogenismo clínico o bioquímico y morfología ovárica poliquística en la ecografía (12 o más folículos de 2-9 mm de diámetro y/o volumen ovárico superior a 10 ml), habiendo excluido previamente otras causas de hiperandrogenismo. Es la causa más frecuente de amenorrea secundaria de origen ovárico y se asocia con frecuencia a resistencia insulínica, obesidad e infertilidad.
• Algunos quistes de ovario, especialmente los funcionales de gran tamaño.

Amenorreas de origen hipofisario

La principal causa de amenorreas por alteración de la hipófisis son los tumores hipofisarios: prolactinomas (los más frecuentes), tumores productores de ACTH (enfermedad de Cushing), tumores productores de hormona del crecimiento (acromegalia) y craneofaringiomas. Todos ellos ocasionan una alteración en la regulación hormonal de la menstruación. La hiperprolactinemia, ya sea tumoral o funcional, constituye una de las causas más frecuentes de amenorrea secundaria de origen central.

Amenorreas de origen hipotalámico

Todas ellas conllevan una alteración de la secreción pulsátil de GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas), lo que a su vez altera la regulación hormonal del ciclo menstrual y puede acabar produciendo una amenorrea:

• Amenorrea hipotalámica funcional (AHF): constituye una entidad diagnóstica propia, reconocida por la guía de práctica clínica de la Endocrine Society (2017). Se produce por una supresión del eje hipotálamo-hipófisis-ovario debido a estrés psicológico, restricción calórica o ejercicio físico excesivo, pudiendo coexistir varios de estos factores. Es un diagnóstico de exclusión, que requiere descartar previamente causas orgánicas de amenorrea.
• Amenorrea psíquica: se produce en situaciones de estrés intenso, internamiento (en instituciones, centros penitenciarios), o situaciones de gran carga emocional como miedo al embarazo o a la sexualidad.
• Amenorrea por desnutrición: se asocia fundamentalmente con la anorexia nerviosa y otros trastornos de la conducta alimentaria. La pérdida de peso por debajo de un umbral crítico de masa grasa corporal altera la secreción de leptina, lo que repercute en la pulsatilidad de la GnRH.
• Obesidad: el exceso de tejido adiposo aumenta la conversión periférica de andrógenos a estrógenos, lo que puede alterar la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-ovario.
• Amenorrea deportiva y déficit energético relativo en el deporte (RED-S): se produce en mujeres que practican ejercicio intenso y competitivo (atletismo, ballet, gimnasia, natación). Anteriormente conocida como la tríada de la atleta femenina (amenorrea, trastorno alimentario y osteoporosis), el Comité Olímpico Internacional (COI) amplió el concepto en 2014 al síndrome RED-S (Relative Energy Deficiency in Sport), que reconoce que el déficit energético afecta a múltiples sistemas fisiológicos, incluyendo la función menstrual, la salud ósea, la inmunidad, la síntesis proteica y la salud cardiovascular.
• Lesiones no tumorales que pueden afectar secundariamente al hipotálamo, por ejemplo: hidrocefalia, meningitis, traumatismos cerebrales. Entre estas lesiones encontramos el síndrome de Sheehan, que consiste en un panhipopituitarismo (fallo total hipofisario) debido a una necrosis isquémica de la hipófisis, que se produce después de una hemorragia obstétrica grave.
• Defectos genéticos: son lesiones muy raras, entre las cuales cabe citar el síndrome de Laurence-Moon-Biedl, que se caracteriza por infantilismo sexual, obesidad, déficit intelectual, retinitis pigmentaria, polidactilia e hipertricosis.
• Amenorrea farmacológica: puede ser inducida por diversos fármacos como anticonceptivos hormonales, antipsicóticos (fenotiacinas, haloperidol), antidepresivos, metoclopramida, opiáceos y otros fármacos que elevan los niveles de prolactina o interfieren con el eje hipotálamo-hipófisis-ovario.
• Síndrome de Kallmann: es un trastorno del desarrollo del sistema nervioso central que se caracteriza por hipogonadismo hipogonadotropo (con infantilismo sexual y amenorrea primaria) asociado a anosmia o hiposmia, debido a un fallo en la migración de las neuronas productoras de GnRH y de las neuronas olfatorias durante el desarrollo embrionario.

Amenorreas de origen suprarrenal y tiroideo

Tanto el exceso como el defecto de la función hormonal de las glándulas suprarrenales o del tiroides puede producir amenorrea. El hipotiroidismo puede cursar con hiperprolactinemia secundaria (por aumento de TRH, que estimula también la liberación de prolactina), mientras que el hipertiroidismo puede alterar el metabolismo de los esteroides sexuales. En el caso de las glándulas suprarrenales, tanto el síndrome de Cushing como la enfermedad de Addison pueden asociarse a trastornos menstruales.

Las amenorreas se producen debido a que cualquiera de las causas anteriormente citadas alteran el normal funcionamiento del ciclo menstrual, impidiendo la aparición de la regla, ya sea por una alteración de su regulación hormonal o por una alteración anatómica de las diversas estructuras que intervienen en este ciclo (útero, ovarios, hipófisis e hipotálamo).

Síntomas de la amenorrea

El síntoma principal de la amenorrea es la ausencia de la menstruación. Sin embargo, dependiendo de la causa subyacente, pueden aparecer otros signos y síntomas asociados:

• Afectación hipotálamo-hipofisaria: cefalea, alteraciones visuales (hemianopsia bitemporal en tumores hipofisarios), galactorrea (secreción mamaria de leche fuera de la lactancia), alteraciones del peso corporal, fatiga y trastornos del estado de ánimo.
• Afectación tiroidea: síntomas de hipertiroidismo (taquicardia, pérdida de peso, temblor, intolerancia al calor) o de hipotiroidismo (astenia, aumento de peso, intolerancia al frío, estreñimiento, piel seca).
• Afectación ovárica: signos de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné, alopecia androgénica), ascitis (en tumores), sofocos y sequedad vaginal (en insuficiencia ovárica prematura).
• Afectación uterina: infertilidad, dolor pélvico cíclico (en caso de hematómetra por imperforación del himen o sinequias).
• Afectación de genitales externos: dispareunia, ambigüedad genital, ausencia de caracteres sexuales secundarios.
• Manifestaciones psicológicas: ansiedad, depresión, trastornos de la conducta alimentaria, estrés crónico.

¿Cómo se diagnostica?

El estudio de una amenorrea es distinto según sea primaria o secundaria.

Amenorrea primaria

En el estudio de estas amenorreas hay que hacer una historia clínica detallada y una exploración general y ginecológica lo más completa posible. Es fundamental valorar el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios (clasificación de Tanner), la presencia o ausencia de útero (mediante ecografía), y solicitar un cariotipo cuando se sospeche una anomalía genética. Dependiendo de los hallazgos que encontremos, habrá que realizar diversas pruebas complementarias para determinar la causa exacta de la amenorrea, incluyendo determinaciones hormonales (FSH, LH, estradiol, prolactina, TSH, testosterona) y pruebas de imagen (ecografía pélvica, resonancia magnética).

Amenorrea secundaria

Lo primero que hay que descartar es una gestación, realizando un test de embarazo y/o una ecografía.

Si son positivos, habrá que pensar en una gestación, aunque también podría ser un tumor de ovario productor de HCG (que es una enfermedad mucho menos frecuente).

Si son negativos, se continúa el estudio con pruebas hormonales (FSH, LH, estradiol, prolactina, TSH, testosterona total y libre, DHEA-S, 17-OH progesterona), para determinar la localización exacta de la alteración:

• Enfermedades del hipotálamo y/o hipófisis: amenorrea hipotalámica funcional (estrés, déficit energético, ejercicio excesivo), prolactinomas, otros tumores hipofisarios.
• Enfermedades del tiroides: hipertiroidismo, hipotiroidismo.
• Enfermedades del ovario: síndrome de ovario poliquístico, insuficiencia ovárica prematura, tumores de ovario.
• Enfermedades del útero (endometrio): sinequias (síndrome de Asherman), lesiones poslegrado.
• Enfermedades de los genitales externos.

Además, puede ser útil realizar una prueba de provocación con gestágenos (test de progesterona) para valorar los niveles estrogénicos endógenos: si tras la administración de progesterona se produce un sangrado, indica que existe producción estrogénica suficiente y que el tracto genital es permeable.

Tratamiento de las amenorreas

Es importante tener en cuenta que la amenorrea es solo un síntoma y, en ocasiones, pasa a un segundo plano ante la importancia de la enfermedad que lo produce. En estos casos toma más importancia el tratamiento de la causa que el de la propia amenorrea.

Tratamiento según la causa

Amenorrea hipotalámica funcional: el abordaje principal consiste en corregir el desequilibrio energético subyacente, mediante aumento de la ingesta calórica, mejora de la nutrición y/o reducción de la actividad física. La terapia cognitivo-conductual puede ser útil en casos asociados a estrés o trastornos de la conducta alimentaria. En pacientes con RED-S, es fundamental un abordaje multidisciplinar que incluya nutricionista, psicólogo y médico deportivo.

Inducción de la ovulación: en las mujeres que presentan una falta persistente de la ovulación y desean gestación, se pueden emplear fármacos inductores de la ovulación, como el citrato de clomifeno (primera línea en el SOP), el letrozol (inhibidor de la aromatasa, con evidencia creciente como alternativa al clomifeno en el SOP), las gonadotropinas exógenas (FSH recombinante) y, en casos seleccionados, la administración pulsátil de GnRH (especialmente útil en la amenorrea hipotalámica).

Terapia hormonal sustitutiva: en las disgenesias gonadales, en la insensibilidad a los andrógenos, en la insuficiencia ovárica prematura y en ciertas insuficiencias hipofisarias e hipotalámicas está indicado el empleo de una terapéutica de sustitución con estrógenos y gestágenos asociados, tanto para el desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios como para la protección de la salud ósea y cardiovascular.

Regulación del ciclo menstrual: los anticonceptivos hormonales combinados (estrógeno y gestágeno) pueden utilizarse para regularizar el ciclo menstrual y prevenir la hiperplasia endometrial en pacientes con anovulación crónica, como ocurre en el SOP, siempre que no existan contraindicaciones para su uso.

Enanismo asociado a disgenesia gonadal: en casos de disgenesia gonadal asociada a talla baja hay que tratar primero con hormona del crecimiento y posteriormente iniciar el tratamiento hormonal sustitutivo de forma progresiva.

Hiperprolactinemia: en casos de amenorrea acompañada de niveles altos de prolactina, el tratamiento de elección son los agonistas dopaminérgicos, siendo la cabergolina el fármaco de primera línea por su mayor eficacia y mejor tolerancia que la bromocriptina.

Tumores hipofisarios: existen dos alternativas terapéuticas:

1. Tratamiento médico con agonistas dopaminérgicos (cabergolina, bromocriptina), que reducen el tamaño del tumor en el caso de los prolactinomas.
2. Tratamiento quirúrgico mediante cirugía transesfenoidal, indicado cuando no hay respuesta al tratamiento médico, en tumores de gran tamaño con compromiso visual o en tumores no funcionantes.

Obesidad: las amenorreas asociadas con la obesidad suelen mejorar con la pérdida de peso mediante una dieta hipocalórica equilibrada y la práctica de ejercicio físico regular. Una reducción del 5-10 % del peso corporal puede ser suficiente para restaurar la ovulación en muchos casos.

Amenorreas psíquicas: antes de iniciar ningún tratamiento hormonal, es conveniente intentar resolver el problema psicológico subyacente mediante psicoterapia y, si es necesario, tratamiento farmacológico adecuado.

Referencias

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